类风湿关节炎（RA）是一种病因复杂的自身免疫疾病，其进程隐匿，可逐渐侵蚀关节，导致肿胀、疼痛、畸形乃至残疾，影响全球近1%的人口。目前，RA的临床治疗主要依赖抗风湿药物、非甾体抗炎药、糖皮质激素及生物制剂。这些药物虽能在一定程度上控制病情，但应答率低且常伴随肝损伤、感染、免疫抑制等副作用。光动力疗法（PDT）作为一种非侵入性治疗手段，利用光敏剂在特定光照下于病灶处产生活性氧以清除病变细胞，为RA治疗提供了更安全、精准、有效的潜在策略。然而，关节腔内的缺氧环境及光敏剂的非特异性分布，严重限制了该疗法的临床应用。

为攻克上述难题，澳门科技大学朱依谆院士、郭辉副教授与王晓琳副教授团队首次开发了一种新型仿生纳米平台（MM@SC-HN）。该平台由巨噬细胞膜包覆，并共同搭载内源性H₂S供体S-炔丙基半胱氨酸（SPRC）与光敏剂二氢卟吩e6（Ce6），旨在通过H₂S调控RA病灶的氧代谢状态，从而显著增强光动力疗效。相关研究成果以“Biomimetic and microenvironment-adaptive nanoplatform potentiates photodynamic therapy of rheumatoid arthritis via H2S-modulated oxygen metabolism”为题，于近日发表于材料科学领域权威期刊《Biomaterials》。

在此研究中，团队首先采用透明质酸（HA）负载SPRC，并通过酸性敏感小分子与聚乙二醇化的Ce6化学交联形成纳米颗粒SC-HN，最后由巨噬细胞膜包覆得到了仿生纳米药物MM@SC-HN（图1）。在佐剂诱导性关节炎大鼠模型（AIA）中，MM@SC-HN 借助巨噬细胞膜介导的炎症趋向性靶向至RA病变部位。随后，SPRC 在酸性滑膜微环境中释放，通过提升内源性H₂S水平抑制线粒体功能，改善乏氧环境，增强Ce6介导的光动力作用。最终，MM@SC-HN联合激光照射能够靶向消融增生及炎症性滑膜，重塑关节微环境，从而提升RA治疗效果（图1）。

然后，研究团队对MM@SC-HN进行了基本理化性质表征。透射电子显微镜（TEM）图片显示MM@SC-HN具有球形纳米结构（图2A）。由于MM包覆层的存在，MM@SC-HN呈现典型的核壳形貌。同时，动态光散射结果也进一步验证了巨噬细胞膜的成功包覆（图2B-C）。MM@SC-HN在中性环境下表现出良好的稳定性，而在酸性条件下快速解聚，表现出pH响应特性（图2E-G）。另外，MM@SC-HN与巨噬细胞膜的特征蛋白表达谱具有一致性，其表面保留了淋巴细胞功能相关抗原1（LFA-1）和炎症细胞因子受体等关键功能蛋白（图2H-I），这些蛋白在关节微环境中介导炎症趋化功能至关重要。共聚焦显微镜下的共定位实验证实MM@SC-HN可在细胞转运过程中保持良好的结构完整性（图2J-K）。此外，体外溶血实验初步证明该纳米平台具有良好的血液相容性，满足静脉给药的基本生物安全性要求（图2L）。

在细胞水平上，荧光成像与流式细胞术分析结果显示MM@SC-HN能够对SPRC实现有效递送，并产生内源性H2S气体抑制线粒体功能，抑制细胞耗氧量（OCR），改善氧代谢状况，进而增强光动力作用（图3）。

接着，团队利用Ce6近红外成像特性，通过小动物活体成像系统监测MM@SC-HN在体内的分布代谢行为。得益于巨噬细胞膜的炎症归巢能力，MM@SC-HN在体内对炎性关节展现出优异的靶向作用（图4）。此外，MM@SC-HN展现出优异的关节靶向与长循环能力。因此，MM@SC-HN有望实现类风湿关节炎诊疗一体化治疗。

在AIA大鼠模型中，研究团队对MM@SC-HN的整体治疗效果进行了系统评估（图5-7）。实验结果表明，MM@SC-HN治疗从多个关键病理环节上重塑了关节炎的复杂关节微环境，不仅显著缓解局部炎症和缺氧，阻碍病理性血管翳的形成与滑膜组织的异常增生，还有效调节氧化应激失衡。这种对微环境的系统性调控最终转化为优良的关节保护与修复效果：治疗组大鼠的足爪肿胀程度得到显著且持续减轻，关节组织的炎症评分显著下调，关节内的软骨破坏得到有效遏制，骨侵蚀显著减少，并出现了积极的软骨下骨修复迹象。以上数据有力证明MM@SC-HN通过智能调控关节微环境，成功将疾病进程从“破坏”导向“修复”，为实现类风湿关节炎靶向干预提供了全新的纳米治疗策略。

综上所述，本研究构建了一种多管齐下的仿生纳米系统MM@SC-HN，巧妙融合巨噬细胞膜涂层和同时负载H₂S供体SPRC和光敏剂Ce6的纳米颗粒SC-HN，联合硫化氢气体和光动力治疗有效逆转RA关节病理进程。该研究不仅为RA的临床治疗提供候选纳米药物，还为增强PDT在多种炎症性疾病中的疗效提供了通用性新策略。

本论文的第一作者为澳门科技大学在读博士研究生张希灿，通讯作者为朱依谆院士、郭辉副教授和王晓琳副教授。该工作得到了国家自然科学基金、澳门科学技术发展基金、广东省自然科学基金、深圳市科技创新局深港澳C类项目等资金支持。本研究团队经费充足，长期招收博士后及博硕士生研究生，欢迎有志于从事相关研究的同学踊跃报名（xilwang@must.edu.mo）。